Projekttitel

Celiac disease and infertility among men and women in Denmark

Navn, uddannelse, universitet

Louise Grode

Louise Bang Grode

Ph.d.-studerende, Cand. scient. san. publ.,BA, sygeplejerske. Aarhus Universitet og Medicinsk Afdeling, Hospitalsenheden Horsens.

Formål

Det overordnede formål med forskningsprojektet er at undersøge sammenhængen mellem cøliaki og infertilitet i den danske population og lave en gennemgang af sygdommens udvikling i den danske befolkning siden 1977 og frem til nu. For at belyse det omfatter projektet følgende specifikke delformål:   

  1. Estimere prævalensen af cøliaki blandt mænd og kvinder (par) i fertilitetsbehandling på offentlige danske fertilitetsklinikker
  2. Vurdere niveauet af inflammationsmarkøren sCD163 i forhold til tarmens grad af nedbrydning
  3. Identificere prædiktorer/symptomer som karakteriserer uopdaget cøliaki
  4. Undersøge om gluten-fri kost påvirker sædens kvalitet
  5. Deskriptiv studie af danskere med diagnosen cøliaki fra 1977 og frem til nu
  6. Undersøge om cøliaki er associeret med færre fødsler, flere spontane aborter, flere graviditeter uden for livmoderen og flere fertilitetsbehandlinger

Der oprettes en forskningsbiobank i forbindelse med projektet.

Baggrund

Cøliaki er karakteriseret ved inflammation af tyndtarmens slimhinde med nedbrydelse af tarmens fimrehår, så optagelsesevnen nedsættes. Klassisk cøliaki viser sig ved symptomer som mavesmerter, tynde afføringer og vægttab. Symptomerne er dog meget individuelle; nogle har tydelige klassiske symptomer, mens andre har atypiske eller meget svage symptomer, hvilket gør det svært at opdage sygdommen. Internationale screeningsstudier estimerer at ca. 1 % af den kaukasiske befolkning har cøliaki. Der er ikke publiceret resultater fra danske screeningsstudier. Omtrent 5000 danskere har fået konstateret cøliaki, men man regner med at kun 10-15 % af alle med sygdommen er opdaget. Det betyder at op mod 45.000 danskere sandsynligvis lever med cøliaki uden at vide det og man forventer et tilsvarende mønster i andre vestlige lande. Flere kvinder end mænd får stillet diagnosen, og forholdet er 1,5-2:1. Om dette forhold skyldes at sygdommen har ligheder med andre autoimmune sygdomme, som typisk rammer kvinder, eller at kvinder med cøliaki hyppigere opdages f.eks. pga. anæmi vides ikke. Noget tyder på at antallet af mennesker som får cøliaki er stigende og den eneste effektive behandling af sygdommen er en streng livslang gluten-fri diæt. Det er vigtigt at diagnosticere og behandle sygdommen da ubehandlet cøliaki øger risikoen for bl.a. infektioner, visse typer af lymfekræft, osteoporose, anæmi og andre malarbsorptions sygdomme.

Der findes en række blodprøver, som kan anvendes til at screene for sygdommen, men den endelige diagnose skal stilles ud fra histologisk undersøgelse af vævsprøve fra tyndtarmen.  Blodprøverne måler cirkulerende antistoffer i blodet mod gliadin (IgA Transglutaminase og IgG Deamideret Gliadin Peptid). IgA Transglutaminase anbefales som første valg ved screening og har en høj følsomhed for cøliaki (over 90 %), men da ca. 0,3 % af den danske befolkning mangler IgA, anbefales det at måle total IgA. Har patienten IgA mangel udføres IgG Deamidert Gliadin Peptid i stedet. Op mod 10% af patienter med cøliaki lider også af IgA mangel. Blodprøverne kan ikke stå alene, den endelige diagnose kan i dag kun stilles ved en bestemmelse af tarm-slimhindens tilstand, altså via en vævsprøve fra tarmen. Når patienterne behandles med streng gluten-fri kost forsvinder antistofferne i blodet og op mod 70 % får normaliseret tarm-slimhinde.

Metode, design og hypotese

Studie 1: Prævalensen af cøliaki blandt mænd og kvinder henvist til fertilitetsbehandling på offentlige danske fertilitetsklinikker.

For at estimere prævalensen af cøliaki blandt fertilitetspatienter laver vi et tværsnitsstudie af 1200 mænd og kvinder henvist til fertilitetsbehandling ved 2 offentlige danske fertilitetsklinikker. Antallet af patienter er fastsat på baggrund af en styrkeberegning. Vi inkluderer par, som er henvist til fertilitetsbehandling på en offentlig fertilitetsklinik i Danmark, og som læser og forstår dansk. Par med bopæl uden for Danmark, single kvinder samt homoseksuelle par eksluderes fra studiet. Patienterne informeres mundtligt og skriftligt om studiet ved første konsultation i fertilitetsklinikken og vi indhenter skriftlig informeret samtykke.

De inkluderede patienter udfylder to spørgeskemaer – et specifikt vedrørende gastrointestinale symptomer (the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) (23)) og et med en række spørgsmål vedrørende fertilitetshistorie, andre sygdomme og kostvaner. Vi analyserer spørgeskemaerne med henblik på at identificere eventuelle prædiktorer/symptomer, som karakteriserer patienter, med ubehandlet cøliaki.

Efter inklusion tages blodprøver, som sendes til analyse for IgA  Transglutaminase (IgA TG). For at sikre os at patienten ikke har IgA mangel måles også total IgA. Er total IgA < 0,80 g/l måles istedet IgG Deamideret Gliadin Peptid (DGP). Er udfaldet af blodprøven IgA TG > 7 enheder/ml og normal total IgA eller DGP > 3 enheder/ml bliver patienten henvist til gastroskopi med vævsprøver på Hospitalsenheden Horsens, hvor vi udtager 4-6 vævsprøver fra tyndtarmen. Vævsprøverne sendes til histologisk undersøgelse ved Patologisk Institut, Aarhus Universitetshospital. Der laves histologiske undersøgelse som klassificeres efter Marsh kriterierne, som inddeler vævsforandringerne efter sværhedsgrad:

  • Marsh stadie 0: Normal duodenal mucosa
  • Marsh stadie 1: Forhøjet antal af intra-epithelial lymphocyter (IELs), normalt flere end 25 per 100 r
  • Marsh stadie 2: stadie 1 + crypt hyperplasia
  • Marsh stadie 3 (a,b,c): Forhøjet IELs, crypt hyperplasia og delvis, subtotal eller total villous atrofi

Marsh stadie 3 (a,b,c) er de klassiske læsioner forårsaget af aktiv cøliaki. Stadie 1 og 2 indikerer mildere læsioner og dermed mindre sygdomsaktivitet. Marsh stadie 0, men positiv IgA TG eller positiv IgG DGP er sjælden, men kan indikere latent cøliaki. Patienter med Marsh stadie 0 vævsprøver bliver ikke klassificeret med diagnosen cøliaki. Patienter med Marsh stadie 1-3 (a,b,c) klassificeret vævsprøve bliver i dette studie klassificeret med diagnosen cøliaki.

I samarbejde med professor Holger Jon Møller, Aarhus Universitetshospital og ledende overlæge Tina Parkner, Hospitalsenheden Horsens, udføres studiet om korrelation af niveauet af markøren sCD163 i blodet og graden af slimhinde-nedbrydning i tarmen. Alle inkluderede patienter får sammen med de øvrige screeningsblodprøver målt sCD163 i blodet. Niveauet af sCD163 i blodet sammenholdes med graden af Marsh stadiet af vævsprøverne taget på patienter med positive screeningsblodprøver.

Patienter med cøliaki bliver tilbudt opfølgning ved en gastroenterolog på Hospitalsenheden Horsens og vejledning ved hospitalets kliniske diætist med henblik på kostomlægning til en gluten-fri diæt.

Alle mænd afleverer rutinemæssigt en sædprøve i forbindelse med udredningen på fertilitetsklinikken. Denne rutine sædprøve undersøges for sædcellernes bevægelighed og antal. Mænd med cøliaki vil før og efter 3 måneders gluten-fri diæt blive bedt om en ekstra sædprøve, som analyseres for DNA-struktur. Før og efter sædprøver sammenlignes med henblik på at vurdere om sædstrukturen er forandret efter gluten-fri diæt.

Studie 2: Cøliaki og fertilitetsbehandling, antal fødsler, graviditeter uden for livmoderen og spontane aborter.

For at undersøge om diagnosen cøliaki er forbundet med flere graviditeter uden for livmoderen, spontane aborter, færre fødsler og flere fertilitetsbehandlinger laver vi et historisk kohorte studie, hvor vi anvender data fra Landspatientregisteret (LPR), IVF-registeret og CPR-registeret. Fra LPR identificeres alle kvinder med diagnosen cøliaki (Diagnosekoderne:1977-1993 ICD-8 269.00 + 269.98 og 1994-2014 ICD-10 K90.0). Fra LPR udtrækker vi ligeledes oplysninger om antal fødsler, graviditeter uden for livmoderen og spontane aborter og fra IVF-registeret udtrækker vi oplysninger om hvorvidt kvinden har været i fertilitetsbehandling. Kvinderne bliver kategoriseret i diagnosekategorier i forhold til tidspunktet for diagnosen cøliaki og udfaldet.  Kvinder med cøliaki registreret før deres 20 års fødselsdag betragtes som værende behandlet for deres cøliaki og for denne gruppe kigger vi fremad i resten af deres liv (helt frem til død eller 2014) og ser på antal af udfald. Kvinder registreret med cøliaki efter deres 20 års fødselsdag analyseres bagudrettet fra diagnose tidspunktet i forhold til antal udfald og de betragtes som ubehandlet for deres cøliaki (i den periode var diagnosen endnu ikke stillet). Vi udtrækker en kontrol-kohorte på 10 kvinder uden cøliaki pr kvinde med cøliaki (matchende på alder) fra CPR-registeret. Herefter opgør vi andelen af fødsler, graviditeter ude for livmoderen, spontane aborter og fertilitetsbehandling i de to kohorter og undersøger også om der er forskel i kategorierne ”behandlet cøliaki” og ”ubehandlet cøliaki”.

Studie 3: Beskrivelse af udvikling og mønstre af diagnosticeret cøliaki i den danske befolkning

For at beskrive udvikling og mønstre af diagnosticeret cøliaki i den danske befolkning anvendes data fra Landspatientregisteret. Her indhentes data på alle individer som har fået diagnosen cøliaki i perioden 1977 til 2014 (Diagnosekoderne:1977-1993 ICD-8 269.00 + 269.98 og 1994-2014 ICD-10 K90.0). Herefter beskrives køn, alder og andre sygdomme på disse individer med beskrivelse af udviklingen over tid. Det forventes at studiepopulationen består af ca. 5000 individer.

Forventet anvendelse

Vi forventer at prævalensen af cøliaki blandt mænd og kvinder, henvist til fertilitetsbehandling, er ca. 2 %. Samtidig forventer vi at kvinder med ubehandlet cøliaki hyppigere henvises til fertilitetsbehandling, har færre fødsler og flere graviditeter uden for livmoderen og spontane aborter. Resultater fra sædanalyser fra mænd med cøliaki vil være produceret på få individer, men vil kunne danne baggrund for beslutninger om nødvendigheden af større undersøgelser med flere individer. Bekræftes antagelserne vil det være vigtige argumenter for at indføre rutinemæssig screening for cøliaki hos patienter henvist til fertilitetsbehandling, og fokusere på at patienterne behandles med gluten-fri diæt før evt. fertilitetsbehandling påbegyndes, for at øge chancen for at opnå en sund graviditet. Det forventes at niveauet af sCD163 korrelerer med graden af slimhindenedbrydning og at sCD163 på sigt vil kunne anvendes som markør for hvor skadet slimhinden er og dermed nedsætte behovet for vævsprøver fra tarmen. En kortlægning af cøliaki vil kunne give overblik over hvilke aldersgrupper, køn og andre sygdomme, der karakteriserer sygdommen. Denne viden kan anvendes i planlægningen af fremtidige sundhedsydelser til denne patientgruppe.

Formidlingsplan

Resultater, både positive, negative og inkonklusive vil blive søgt publiceret i internationale tidsskrifter og som poster eller orale oplæg ved konferencer. Nedenstående 4 artikler er planlagt med følgende tentative titler:

  1. Prevalence of celiac disease among men and women treated in Danish public fertility clinics
  2. Levels of soluble CD163 and correlation with Marsh classification in celiac disease
  3. Fertility treatment, number of births, ectopic pregnancies and miscarriages among women with celiac disease in Denmark
  4. Celiac disease; Size and patterns over time in the Danish population

Der sigtes også mod at formidle resultaterne til patientforeninger for cøliaki-patienter og i danske fagblade og symposier som eksempelvis Ugeskrift for Læger, sygeplejersken og møder i danske fagselskaber.

Vejledere

Hovedvejleder

Professor Cecilia Ramlau-Hansen, Institut for Folkesundhed, Sektion for Epidemiologi, Aarhus Universitet

Medvejledere

Klinikchef, klinisk lektor Inge Errebo Agerholm, Fertilitetsklinikken, Hospitalsenheden Horsens

Lektor Bodil Hammer Bech, Institut for Folkesundhed, Sektion for Epidemiologi, Aarhus Universitet

Klinikchef, professor Peter Humaidan, Fertilitskinikken Skive og Health, Aarhus Universitet

Lægefagligt ansvarlig

Klinikchef, overlæge Thomas Møller Jensen, Hospitalsenheden Horsens

Finansiering

Region Midts Sundhedsvidenskabelige fond: 100.000 kr til Præ-phd forløb

Familien Hede Nielsens Fond: 25.000 kr

Gurli og Hans Engel Friis Fond: 83.000 kr

Tillotts Pharma: 93.000 kr

Underskudsgaranti til 3 års løn fra Medicinsk Afdeling og Hospitalsledelsen HEH.

Der søges at opnå fuld financering via fonde.

Tidsforløb

November 2014 – oktober 2017